在袁绍处，刘备得知关羽的消息，便以连结刘表为由，离开袁绍。刘备到达荆州后，刘表亲自到郊外迎接，待以上宾之礼，还安排他驻军在新野。在荆州的数年，刘备广收人才，荆州豪杰纷纷归附刘备。此时，徐庶向刘备推荐诸葛亮，称其为“卧龙”，有经天纬地之才。刘备于是三顾茅庐，终于请得诸葛亮出山。诸葛亮为刘备献上“隆中对”，为他规划了先占荆州、益州，再图天下的战略蓝图。
建安十三年（公元208年），曹操亲率大军南征荆州，刘表次子刘琮不战而降。刘备得知后，率军民南撤，在当阳长坂坡被曹操的虎豹骑追上，刘备丢下妻子和孩子，仅率数十骑逃脱，幸亏赵云单枪匹马，七进七出，救出刘备之子刘禅。随后，刘备派诸葛亮前往江东，与孙权联合抗曹。在赤壁之战中，孙刘联军在周瑜的指挥下，用火攻大破曹军，曹操狼狈北撤。
赤壁之战后，刘备表奏刘琦为荆州刺史，以刘琦的名义夺取荆南四郡（武陵、长沙、桂阳、零陵）。不久，刘琦病逝，刘备自领荆州牧，将治所迁至公安。孙权担心刘备势力壮大，将妹妹孙尚香嫁给刘备，以巩固孙刘联盟。建安十六年（公元211年），刘璋听从张松建议，派法正邀请刘备入川，协助自己对付张鲁。刘备留诸葛亮、关羽等守荆州，自己则率领庞统、黄忠、魏延等西进益州。
刘备入川后，并未立即攻打张鲁，而是在葭萌关屯兵一年，广树恩德，收买人心。建安十七年（公元212年），张松因事情败露被杀，刘备与刘璋决裂，正式起兵攻打益州。经过数年激战，建安十九年（公元214年），刘备在马超的帮助下，包围成都，刘璋出城投降，刘备自领益州牧。
占领益州后，刘备任用诸葛亮为军师将军，治理蜀地。他拉拢当地士族，制定《蜀科》，整顿吏治，稳定社会秩序。同时，他还鼓励农业生产，兴修水利，蜀地经济逐渐繁荣。建安二十四年（公元219年），刘备在汉中之战中击败曹操，占领汉中。同年，刘备进位汉中王，册封关羽、张飞、马超、黄忠、赵云为五虎上将。
然而，就在刘备事业蒸蒸日上之时，荆州却传来噩耗。孙权派吕蒙白衣渡江，偷袭荆州，关羽腹背受敌，败走麦城，最终被孙权部将擒杀。荆州的丢失，让刘备痛心疾首，为了夺回荆州，替关羽报仇，章武元年（公元221年），刘备在成都武担山之南称帝，国号汉，年号章武，史称蜀汉。
称帝后的刘备，不顾诸葛亮、赵云等大臣的劝阻，亲自率领大军伐吴。章武二年（公元222年），刘备军在猇亭被陆逊率领的吴军击败，陆逊火烧连营七百里，蜀军几乎全军覆没。刘备逃至白帝城，一病不起。章武三年（公元223年），刘备病危，将诸葛亮召至白帝城，将儿子刘禅托付给他，说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”诸葛亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”刘备又让刘禅视诸葛亮为父。不久，刘备病逝，终年六十三岁，谥号昭烈皇帝，葬于惠陵 。
刘备一生，从织席贩履的平民，到开创蜀汉政权的皇帝，虽历经无数艰难险阻，却始终坚持自己的理想与信念。他以仁德为本，广纳人才，在乱世中建立起一方霸业，其传奇经历，成为了中国历史上一段不朽的佳话。
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