铲除孙綝后，孙休终于可以按照自己的意愿治理国家。他深知，经过多年的权力斗争，东吴国内民生凋敝，百废待兴，必须采取一系列措施来恢复国家的元气。
孙休首先将目光投向了教育。他认为，一个国家的兴盛离不开人才的培养，而教育则是培养人才的根本。于是，他在永安元年（公元258年）创建国学，引入太学博士制度，并任命韦昭为首任博士祭酒。同年12月9日，孙休发布诏令，强调教育的重要性，下令兴办学校，设立五经博士，通过考核来选拔人才。他希望通过教育，提升国民的文化素养，培养出一批有学识、有品德的人才，为东吴的发展注入新的活力 。
在农业方面，孙休也采取了一系列积极有效的措施。永安二年（公元259年）3月，他完备九卿官制，并下诏发展农业，减轻百姓的徭役赋税。他要求根据百姓劳动力的强弱来核定收税标准，力求做到百姓负担均匀，让农民能够安心从事农业生产。永安四年（公元261年）秋八月，孙休派光禄大夫周奕、石伟视察民情，整饬吏属，再次下诏劝重农桑，鼓励百姓开垦荒地，兴修水利，以巩固农业在国家经济中的基础地位 。
然而，并非所有的决策都能一帆风顺。永安三年（公元260年）秋天，孙休采纳都尉严密的建议，集中各地军民修筑农田水利工程浦里塘。这本是一项旨在改善农业灌溉条件、促进农业发展的利民工程，但由于工程规模巨大，耗费了大量的人力、物力和财力，再加上施工过程中管理不善，导致士卒死亡众多，百姓对此十分愁苦怨恨。这一事件让孙休意识到，在推行政策时，不仅要考虑长远利益，还要充分考虑到百姓的承受能力 。
在政治上，孙休也试图整顿吏治，加强中央集权。261年，他派光禄大夫周奕、石伟巡察各地，考核官吏的清廉程度，对贪污腐败、无能之辈进行调整任免。他希望通过这样的方式，选拔出一批清正廉洁、有能力的官员，提高政府的行政效率，为国家的发展营造一个良好的政治环境 。
永安六年（公元263年），东吴面临着严峻的外部挑战。蜀国因为魏国的征伐，派使者向吴国求援。孙休深知唇亡齿寒的道理，立即派遣大将军丁奉督率各军向魏国寿春挺进，试图分散魏国的兵力；同时，派将军留平另到南郡见施绩，商讨进兵方向；命将军丁封、孙异前赴沔中，救援蜀国。然而，一切都发生得太快，蜀主刘禅很快投降魏国，吴国的救援行动不得不停止 。
同年，吴国交趾太守孙谞贪婪残暴，早已被百姓所厌恨。此前，孙谞挑选了郡中手工匠人一千多名送往建业，恰在此时，孙休又派遣察战邓荀到交趾，邓荀擅自调用孔爵三十头送往建业，百姓害怕承担遥远的劳役，于是在郡吏吕兴等人的带领下谋反，杀死孙谞，并派使者前往魏国，请求任命吕兴为太守并领兵。就这样，交址叛吴降魏，孙吴在南方的领土受到严重威胁，并且从北、西、南三面，完全处于魏的包围之中 。
面对内忧外患的局面，孙休并没有退缩。他派越骑校尉钟离牧暂代武陵太守，以应对武陵五溪夷可能的叛乱。当时，魏国已派遣汉葭县长郭纯暂代武陵太守，率领涪陵百姓进入迁陵界内，驻扎在赤沙，引诱各夷族部落进攻西阳，郡中一片震恐。钟离牧率领兵士夜间上路，沿着危险的山路行走了近二千里，成功杀了作恶之民中怀有异心的首领一百余人以及同党一千余人，郭纯等人不敢再进犯，终于平定了五溪夷等地，暂时稳定了东吴的南部边境 。
永安七年（公元264年），孙休的身体每况愈下。正月，他大赦天下，似乎在为自己的统治画上一个句号。2月，魏国大将钟会死于部将兵变，邓艾被武将田续所杀，一时间百城无主，孙休看到了兼并蜀国的机会。然而，巴东防守坚固，吴国兵士难以通过，他只能先让抚军步协率兵向西挺进。巴东守将罗宪实力薄弱不能抵抗，便派参军杨宗突围奔向北方，向安东将军陈骞告急，又给晋公送去文武官员的印绶和人质。步协攻打永安时，罗宪与他交战，大败步协。孙休大怒，又派遣镇军陆抗等人率三万兵士增援对罗宪的包围 。
与此同时，吴国国内也不安宁。4月，魏国将领新附督王稚渡海袭击句章，掠取官吏、财货及男女百姓二百余人。7月，海盗攻破海盐，杀死司盐校尉骆秀。孙休派中书郎刘川发兵至庐陵，以应对各地的叛乱。豫章郡百姓张节等人叛乱，人数聚集一万多人，给吴国的统治带来了不小的麻烦 。
面对如此复杂的局势，孙休心力交瘁。他卧病不起，口不能言，却仍心系国家。他用手书叫丞相濮阳兴入内，又让太子出来拜见濮阳兴，拉着濮阳兴的手臂，手指着太子，将太子托付给他，希望他能辅佐太子，延续东吴的统治。然而，他万万没有想到，在他去世后，濮阳兴和张布违背了他的意愿，以“国赖长君”为由，迎立其侄孙皓为帝 。
公元264年9月3日，孙休在病痛和忧虑中去世，年仅30岁，谥号景皇帝，葬于定陵。孙休在位六年，虽未能实现东吴的中兴，但其推行的一系列政策，如重视教育、发展农业、整顿吏治等，都展现了他作为一位君主的远见卓识和治国理政的能力。他成功铲除权臣孙綝，夺回皇权，为东吴的稳定做出了重要贡献。然而，他的统治也面临着诸多挑战和困境，内有叛乱，外有强敌，最终未能改变东吴逐渐走向衰落的命运。他的一生，是在乱世中挣扎的一生，也是为了东吴的繁荣和稳定而不懈努力的一生 。
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