魏明帝曾问王肃：“汉桓帝时，白马令李云上书说‘帝者，谛也。是帝欲不谛’（‘帝’意为‘谛’，即认真审察，陛下却不想认真治国），为何当时不处死他？”
王肃回答：“李云只是言语有失君臣尊卑的礼节，但推究他的本意，是想尽心报国。况且帝王的威严超过雷霆，杀一个平民如同踩死蝼蚁。宽恕他可以显示包容恳切谏言的气量，向天下推广仁德。因此臣认为处死他未必正确。”
明帝又问：“司马迁因受宫刑心怀怨愤，在《史记》中贬低汉武帝，让人切齿痛恨。”
王肃答道：“司马迁记事不虚美、不隐恶，刘向、扬雄都佩服他擅长叙事，有良史之才，称《史记》为‘实录’。汉武帝听说他写《史记》，取走记载汉景帝和自己的本纪阅览，看完大怒，削毁后扔弃。如今这两篇本纪只有目录而无内容。后来司马迁因李陵事件被处以宫刑。可见心怀怨愤的是汉武帝，而非司马迁。”
正始元年，王肃外任广平太守，后因公务被召回，担任议郎。不久升任侍中，又调任太常（掌管礼乐祭祀的最高官员）。当时大将军曹爽专权，重用何晏、邓飏等人。王肃与太尉蒋济、司农桓范谈论时政时，严肃地说：“这些人就是汉代弘恭、石显（西汉着名宦官，专权擅政）一类的奸佞，还能让他们胡作非为吗！”
曹爽听闻后，告诫何晏等人：“你们要小心了！公卿们已经把你们比作前代的恶人了。” 后来王肃因宗庙事务被免职，不久又担任光禄勋（掌管宫廷宿卫的官员）。
当时有两条一尺长的鱼，聚集在武库的屋顶上，有关部门认为是吉祥之兆。王肃却指出：“鱼生长在深渊却出现在屋顶，说明水族生物失去了生存之所，恐怕边将要有弃甲逃亡的兵变了！” 后来果然发生东关之战的惨败（曹魏在东关被东吴击败）。
王肃随后调任河南尹（京都地区行政长官）。嘉平六年，他持节兼任太常，奉命用皇家车驾前往元城迎接高贵乡公曹髦即位。同年，天空出现白色云气横贯天际，大将军司马师（司马景王）询问原因，王肃回答：“这是蚩尤之旗，预示东南方向将有叛乱。您若修养德行安抚百姓，天下向往安定的人会归附仁德，发动叛乱者将先遭灭亡。”
次年春天，镇东将军毋丘俭、扬州刺史文钦果然起兵反叛。司马师对王肃说：“当年霍光被夏侯胜的言论感动，开始重视儒学之士，确实有道理。如今安定国家、辅佐君主，该用什么办法？”
王肃答道：“从前关羽率荆州之众，在汉水边招降于禁，于是有了北上争夺天下的野心。后来孙权袭击关羽将士的家属，关羽的军队立刻土崩瓦解。如今淮南将士的父母妻儿都在内地各州，只要迅速出兵抵御，阻止叛军前进，他们必然会像关羽军队一样崩溃。” 司马师采纳了他的建议，最终平定了毋丘俭、文钦的叛乱。
后来王肃升任中领军（禁军统帅），加授散骑常侍，食邑增加三百户，累计达二千二百户。甘露元年去世时，穿着丧服前来吊唁的门生有数百人。朝廷追赠他为卫将军，谥号 “景侯”，其子王恽继承爵位。王恽去世后无子，封国废除。景元四年，朝廷封王肃之子王恂为兰陵侯。咸熙年间推行五等爵制，因王肃在前朝功勋卓着，改封王恂为氶子（子爵）。
（《世语》记载：王恂，字良夫，有通达的见识，在朝忠正不阿，历任河南尹、侍中，所任官职都有良好声誉。他一心为公，有不顾自身的气节。鬲县县令袁毅赠送骏马，王恂知道袁毅贪财，拒绝接受。袁毅最终因贪污败露。王恂还主持建立太学、地方学校，尊崇儒家五经，都是他的功绩。王恂四十多岁去世，追赠车骑将军。王肃的女儿嫁给司马昭（司马文王），即晋文明皇后，生下晋武帝司马炎和齐献王司马攸。《晋诸公赞》记载：王恂有兄弟八人，其中显达者如王虔，字恭祖，以办事干练着称，官至尚书；弟弟王恺，字君夫，年轻时有才华但行为不端，与卫尉石崇交好，两人以豪奢攀比闻名，官至后将军。王虔之子王康、王隆，仕途也通达，为后世所推重。）
王肃年轻时精通贾逵、马融的经学（东汉古文经学代表），但不认同郑玄（东汉经学集大成者）的学说。他广泛采集各家异同，为《尚书》《诗经》《论语》《三礼》《左传》作注，并整理父亲王朗的《易传》，这些着作均被朝廷列为官学教材。他针对朝廷典制、郊祀礼仪、宗庙制度、丧纪规格等议题撰写的驳论文章，多达百余篇。
当时乐安人孙叔然（因与晋武帝司马炎同名，故称字）是郑玄门下弟子，被称为 “东州大儒”。朝廷征召他为秘书监，他拒不赴任。王肃撰写《圣证论》批评郑玄学说的不足，孙叔然则撰文反驳并阐释郑学，还为《周易》《春秋》《毛诗》《礼记》等经典作注，另有学术着作十余篇流传。
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