张陵去世后，儿子张衡继承了他的衣钵，继续传播教义。时光流转，张衡离世，张鲁接过了家族的使命，将这五斗米道进一步发扬光大。
彼时，益州牧刘焉正谋划着扩充自己的势力范围。他看中了张鲁的才能，任命张鲁为督义司马，让他与别部司马张修一同率军攻打汉中太守苏固。张鲁与张修带领军队一路势如破竹，很快便兵临汉中城下。然而，在胜利的曙光即将到来之际，张鲁心中的野心悄然膨胀。他趁着张修不备，突然发动袭击，杀死了张修，吞并了他的部众，成功占据了汉中。
后来，刘焉病逝，他的儿子刘璋继承了益州牧的职位。刘璋与张鲁之间却矛盾重重，刘璋认为张鲁不听从自己的调遣，一怒之下，将张鲁的母亲和家人全部杀害。这血海深仇，让张鲁对刘璋恨之入骨。从此，张鲁据守汉中，不再听从刘璋的号令。
在汉中，张鲁以鬼道教化百姓，他自称为“师君”。那些前来学习教义的人，最初都被称为“鬼卒”。当他们对教义有了深入的理解和信仰后，便会被封为“祭酒”。祭酒们各自统领着一部分信众，其中统领人数多的，还会被尊称为治头大祭酒。张鲁教导众人要诚实守信，不可欺诈，若有人犯了过错，需主动坦白。这种教义，与当时的黄巾军颇为相似。
为了方便百姓，祭酒们在各地修建义舍，就如同如今的驿站一般。义舍中还放置着义米和义肉，过往的行人可以根据自己的食量取用。张鲁宣扬说，如果有人贪心多取，便会受到鬼道的惩罚而生病。对于犯法之人，张鲁也有自己的一套处理方式。他会先宽恕三次，若犯人屡教不改，才会施以刑罚。在张鲁的治理下，汉中不设长吏，一切事务都由祭酒负责管理。这种独特的治理方式，让百姓和少数民族都感到便利和快乐。就这样，张鲁凭借着五斗米道，雄踞巴、汉地区近三十年。
早在熹平年间，妖贼便在各地纷纷兴起。三辅地区有骆曜，他教导百姓一种隐秘的法术；光和年间，东方的张角创立了太平道，汉中的张修则开创了五斗米道。太平道的道士们手持九节杖，为病人祈福消灾。他们让病人叩头反思自己的过错，然后喝下符水。如果病人的病情很快好转，便宣扬是此人信道的缘故；若病情不见好转，就说是此人不够虔诚。张修的五斗米道，其教义和做法与太平道大致相同，只是在此基础上，还增设了静室，让病人在里面反思过错。此外，还设置了奸令祭酒，负责教导众人学习《老子》五千文，称为奸令。又设立鬼吏，专门为病人祈祷。祈祷的方法是写下病人的姓名，表达认罪悔过之意，然后将祈祷文分成三份，一份送上天，放置在山上；一份埋入地下；一份沉入水中，称为三官手书。入道之人，需经常缴纳五斗米，所以被称为五斗米师。实际上，这些方法对治病并没有什么实际效果，不过是一些荒诞的行为，但那些愚昧的百姓却深信不疑，纷纷加入其中。后来，张角被朝廷诛杀，张修也在战乱中死去。等到张鲁占据汉中，他看到当地百姓对张修的五斗米道深信不疑，便在此基础上进行了完善和扩充。他让祭酒们修建义舍，放置米肉，供行人取用；教导犯错之人，若犯了小错，只要在道路上清扫百步，便可抵消罪过；还依照月令，规定春夏两季禁止杀生；同时，严禁饮酒。那些流亡到汉中的人，也不敢不遵守这些规定。
东汉末年，朝廷衰微，已无力征讨张鲁。无奈之下，只能对张鲁加以笼络，封他为镇民中郎将，兼任汉宁太守，只求他能按时向朝廷进贡。有一次，汉中的百姓在地里挖到了一枚玉印。张鲁的部下们觉得这是个祥瑞之兆，纷纷劝说张鲁自称汉宁王。这时，张鲁的功曹、巴西人阎圃站了出来，劝谏道：“汉川地区，民户超过十万，这里土地肥沃，财富丰厚，四面地势险要，易守难攻。我们对上辅佐天子，便可成为像齐桓公、晋文公那样的霸主；退一步，也能像窦融一样，享受荣华富贵。如今，我们凭借现有权力，足以管理这片土地，实在没必要急于称王。希望您暂且不要称帝，以免招来灾祸。”张鲁觉得阎圃说得在理，便听从了他的建议。
就在此时，韩遂、马超在关西发动叛乱，一时间，战火纷飞。关西的百姓为了躲避战乱，纷纷从子午谷逃往汉中，短短时间内，竟有数万家之多。
建安二十年，曹操亲率大军，从散关出兵，穿越武都，剑指张鲁所占据的汉中。一时间，金戈闪耀，马蹄声碎，大军所到之处，尘土飞扬。
曹操的军队如潮水般涌至阳平关下。张鲁得知曹军来袭，心中大惊失色。他深知曹操势力强大，难以抵挡，便打算献出汉中，向曹操投降。然而，他的弟弟张卫却坚决不同意。张卫认为，阳平关地势险要，易守难攻，只要据关坚守，曹操未必能轻易攻破。于是，他亲自率领数万人马，在阳平关筑起坚固的防线，决心与曹操决一死战。
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